Le clonage réveille tous les fantasmes, tous les mythes : la jeunesse éternelle, l’immortalité, la photocopie de soi-même. Mais que pouvons-nous en dire exactement actuellement ?
Evidemment, l’immortalité n’est pas pour demain, ni même après-demain et revivre dans un double de soi-même tel que le proclame le sectaire Raël est totalement faux.
On ne peut en effet avoir de double de soi-même que dans le cas des jumeaux vrais issus du même œuf, et encore le double n’est pas exact, car tout n’est pas génétique, tout ne vient pas des gènes et l’implication non égale « épi génétique » le démontre à l’évidence (voir « Carbon Copy » pour le phénotype).
En dehors du clonage reproductif, un autre type de phénomène est immédiatement associé au mot clonage, c’est le « clonage thérapeutique » qui pose problème ne serait-ce que parce qu’il a une définition floue recouvrant également des fantasmes mais de nature différente y compris financier. Mais de quoi s’agit-il ? Repartons du début.
Nous sommes tous issus d’une seule cellule, l’œuf, composée d’une partie paternelle et d’une partie maternelle plus importante que la première. Donc toutes nos cellules proviennent d’une seule cellule qui a proliféré en de très nombreuses générations de cellules-filles qui se sont progressivement différenciées pour donner naissance à des cellules spécialisées : muscles, neurones, peau, cellules du foie, … mais aussi en annexes (placenta, …). Donc la ou les premières cellules possédaient le potentiel du Tout et on les dit « totipotentes ». Au fur et à mesure des différenciations, les cellules perdent ce caractère devenant pluri ou multipotentes puis différenciées bi et finalement monopotentes.
En principe, les cellules qui se différencient se sont arrêtées de proliférer ou ont un potentiel prolifératif atténué, bien que ce ne soit pas toujours exact. Chez l’animal ou l’homme adulte, toutes les cellules ne sont pas différenciées et n’ont pas le même âge (en tous cas pas l’âge de l’individu), il y a des cellules à longue durée de vie (neurones, lymphocytes mémoires, par exemple) et d’autres à très courte durée de vie (neutrophiles, cellules intestinales, plaquettes sanguines …) il existe également un petit nombre de cellules, les cellules souches infiltrées dans les tissus qui, à certains moments et sous l’action de certains stimuli, sont capables de proliférer puis se différencier pour remplacer les cellules manquantes ou mortes qui viennent d’être éliminées. Ces cellules souches existent en très petites quantités, elles sont quiescentes, bloquées à un stade précoce de leur différenciation et sont multipotentes : longtemps ignorées à part les cellules souches hématopoïétiques présentes essentiellement dans la moelle osseuse mais également dans le sang circulant, et qui vont pouvoir donner naissance à toutes les cellules sanguines, des globules rouges aux monocytes, lymphocytes, éosinophiles et autres plaquettes …
Nous avons fait ces 30 dernières années d’énormes progrès dans l’étude de la biologie des cellules, leur culture et leur manipulation. Cela a conduit à pouvoir repérer certaines cellules souches et les caractériser bien que beaucoup de points restent encore à éclaircir. C’est ainsi que ces cellules malgré leur très faible nombre ont pu être « en gros » purifiées et étudiées bien que l’on recherche toujours la présence d’une cellule qui pourrait être encore plus précoce que celle que l’on vient de décrire. Beaucoup de points se sont éclaircis, ne vous souvenez-vous pas d’avoir appris que nos neurones ne pouvaient se remplacer ? alors que nous savons maintenant qu’il n’en est rien et que nous avons un stock de cellules souches même dans le cerveau.
Mais où est le problème ? ces cellules sont peu nombreuses, je l’ai déjà dit, il faut pouvoir les récupérer, les purifier et ce sont des cellules qui ne sont pas les cellules totipotentes, elles sont déjà impliquées dans une voie de différenciation et, même en culture, n’ont pas un potentiel prolifératif infini. De plus, chez certains patients les cellules peuvent être atteintes de la même pathologie notamment si le défaut est d’origine génétique. D’où l’idée d’utiliser des cellules souches totipotentes de l’embryon dont on sait qu’elles ont la capacité de pouvoir proliférer en culture de manière « presque » infinie.
Mais là un autre problème arrive immédiatement. Vous savez tous que les médecins spécialistes des greffes de tissus ou d’organes se heurtent non seulement au fait d’avoir accès à des organes pouvant être greffés mais s’y ajoute le problème de la compatibilité tissulaire : d’abord du groupe sanguin, mais comme il n’y en a pas beaucoup, ce n’est pas insurmontable. Par contre, les groupes tissulaires d’histocompatibilité, appelés les groupes HLA chez l’homme « Human Lymphocyte Antigen » (dont l’étude a fait l’objet du prix Nobel de Jean Dausset) ces groupes HLA, présents sur toutes nos cellules, sont très complexes et comme nous sommes uniques, il est très difficile de trouver son jumeau HLA (ou un HLA voisin) et c’est pour cela que les greffés doivent en permanence être sous traitement immunodépresseur pour empêcher tout rejet ou le limiter (à part les cas des greffes cellulaires dans le cerveau et certaines greffes de foie). Et c’est la même chose si on veut utiliser ces fameuses cellules embryonnaires totipotentes, elles ont leurs propres caractéristiques et donc ont un type HLA original. D’où l’idée, pour lever ce problème, soit de « manipuler » les cellules soit de « manipuler » le système immunitaire du receveur.
Mais revenons à cet embryon car des considérations éthiques apparaissent tout de suite quand on parle de l’humain venant brouiller le développement de toutes les techniques et avancées scientifiques à visée thérapeutique.
En effet, il est certain que nous sommes de drôles d’animaux mais toute étude réalisée chez l’animal n’est pas satisfaisante, car définitivement nous ne sommes ni des bovins, ni des souris ! et toutes les manipulations génétiques de ces animaux y compris les porcs pour les « humaniser » font toujours naître de fortes inquiétudes : nous ne connaissons pas les virus intégrés dans le génome animal qui pourraient se réveiller une fois administrés chez l’homme (pensons au virus Ebola provenant de singe ou de rat ? et le VIH qui pourrait provenir d’un passage du singe à l’homme, passage qui aurait rendu le virus hyper agressif n’étant plus chez son hôte traditionnel).
Sur un autre registre, souvenons-nous également de l ‘émotion soulevée dans le cas de ce couple américain qui a conçu un nouvel enfant dont l’œuf a été sélectionné et « HLA-typé » in vitro avant implantation chez sa mère pour pouvoir guérir son frère malade en attente d’une greffe de moelle osseuse.
Donc, l’embryon humain, même sous forme d’un petit amas de cellules visibles uniquement au microscope, contient un potentiel d’humanité, ce qui n’est évidemment pas neutre. Pourtant, les embryons appelés « surnuméraires » sont détruits sans la moindre émotion quand les couples ayant fait appel aux méthodes de fécondation in vitro ont décidé que leur « envie » ou « projet » d’enfant se trouve tarie, satisfaite.
Quant au clonage thérapeutique : je disais au tout début que la définition en était floue et c’est toujours très mauvais de ne pas savoir de quoi nous parlons : en effet, clonage thérapeutique peut ou non, sous-tendre un clonage reproductif,
• c’est-à-dire qu’on démarrerait le développement embryonnaire (ce qui permettrait entre autre d’étudier les premiers stades de l’embryogenèse que l’on ne connaît pratiquement pas chez l’homme !) puis on stopperait ce développement pour mettre en réserve des ébauches d’organes pouvant servir en quelque sorte de « pièces détachées », cela imposerait donc un clonage reproductif avec mort programmée au stade embryon ?, fœtus ? … (mais pour l’instant nous n’en sommes techniquement pas là, « Advanced Cell Technology » n’a réussi qu’à atteindre le stade 6 cellules !), mais nous y arriverons un jour, la technique faisant des progrès considérables,
• mais il y a également l’utilisation des cellules souches embryonnaires et si c’était cela qui était en jeu autant utiliser ce nom plutôt que « clonage thérapeutique ». Le but est de prendre un embryon âgé de quelques jours, au stade appelé blastocyste (~ une centaine de cellules), de dissocier ce qu’on appelle « la masse cellulaire interne » et de cultiver les cellules ainsi isolées dans un milieu nutritif bien défini. A partir de ce moment, il est impossible d’utiliser ces cellules pour en faire un clonage reproductif, car elles sont sorties de l’enveloppe qui permet l’implantation de l’œuf dans l’utérus en se transformant en annexes embryonnaires donc les cellules de la masse interne qui sont mises en culture sont définitivement en lignées cellulaires. Toutes les cellules ne vont pas donner des lignées, mais elles ont un pouvoir de multiplication très important et elles sont capables de donner deux types de cellules :
• par reproduction à l’identique, elles vont donner d’autres cellules souches,
o par différenciation, elles ont le potentiel de donner n’importe quel type cellulaire.
Si on vise une utilisation thérapeutique, il va falloir dès le début « manipuler » chacune des cellules issues de l’embryon. Cette manipulation consiste (comme dans le cas du clonage reproductif) à enlever le noyau de la cellule et le remplacer par le noyau d’une cellule banale (que nous appelons « somatique ») provenant de la personne à greffer afin de détourner l’expression HLA et de rendre compatibles les cellules-filles provenant de la cellule initiale embryonnaire ou à défaut de changer tout le noyau de remplacer uniquement la séquence HLA mais celle-ci est très grande et, actuellement, on ne sait pas faire.
Donc tout cela est beau en théorie mais il y a de nombreuses questions qui restent loin d’être résolues. Je n’évoquerai plus le côté éthique du problème qui est un choix de société à débattre entre nous à condition que chacun soit suffisamment éclairé pour que nos décisions ne soient plus polluées par les fantasmes les plus étonnants. Parlons de la partie scientifique qui nous oppose d’ailleurs souvent entre médecins et chercheurs. Face à la détresse des patients et des nombreux cas qu’il a à traiter, il est facile de comprendre l’impatience du corps médical quand une avancée scientifique est annoncée : mais, dans le passé, c’est comme cela que l’immunothérapie n’a pu se développer car appliquée trop vite, cela a été le cas également de l’immunothérapie adoptive et la thérapie génique en ce moment est un bon exemple !
Sous prétexte que les cellules souches embryonnaires se multiplient presque indéfiniment et peuvent être poussées à se différencier vers n’importe quel type de tissus, nous voici à rêver que 1) c’est fait ; 2) que nous allons posséder notre banque personnelle de tissus, d’organes de remplacement n’attendant plus que le moment de la prochaine « révision », des 60 ans ou plus et surtout 3) que nous allons devenir riches et célèbres en faisant des « premières » médicales (l’argument du retard que l’on pourrait prendre est récurrent) et en créant des sociétés pour faire tout cela et y compris des super-bénéfices.
Mais en ce moment, cela va trop vite, nous ne sommes qu’au tout début de l’histoire des cellules souches et les médecins ont à attendre que les chercheurs poursuivent des études tout à fait fondamentales avant de pouvoir entreprendre des avancées réellement thérapeutiques. De plus, à l’heure actuelle où tout le monde essaie d’être sur le créneau cellules souches embryonnaires, les autres voies d’approche sont un peu négligées, notamment :
¸ les cellules souches adultes qui sont là, HLA compatibles et
¸ l’utilisation des capacités de dé-différenciation ou de re-programmation cellulaire c’est-à-dire de retour vers un phénotype non différencié (style embryonnaire) par le biais, entre autres, de protéines associées à l’ADN, citons notamment les recherches faites ààde Cambridge ou chez « Sangamo Biosciences » en Californie.
Pourtant, il est vrai que certaines approches sont très prometteuses grâce à quelques réussites récentes (les cellules souches prises dans les muscles et injectées dans le cœur malade du même individu, les cellules de cartilage qui peuvent améliorer des articulations, les greffes de neurones fœtaux dans le cas de la maladie neurodégénérative appelée chorée de Huntington, …).
Il reste pourtant bon nombre de difficultés :
¸ les cellules souches adultes ne sont pas encore bien définies : ainsi ce sont le plus souvent des cellules précoces ne pouvant donner, par exemple, que des cellules hématopoïétiques et encore, si celles-ci sont très actives in vivo elles ne prolifèrent pas beaucoup in vitro donc il est difficile d’obtenir suffisamment de cellules à greffer. Et les résultats indiquant que certaines cellules pourraient donner des cellules différentes de leur tissus d’origine restent controversées et difficiles à reproduire, n’importe comment on ne sait pas comment sortir une cellule souche de son « conditionnement » sauf dans les cas de trans-différenciation (fusion spontanée avec les cellules « feeder ») : il existe peu de cellules pluripotentes humaines en dehors des cellules souches mésenchymateuses présentes dans la moelle osseuse ; chez la souris c’est un peu plus facile, in vitro du moins (cellules souches du système nerveux central neurones et cellules gliales, mais aussi muscles, sang, intestin, foie et cœur),
¸ l’utilisation de cellules souches embryonnaires nécessite un œuf humain. Or, si l’obtention des zygotes mâles, les spermatozoïdes ne pose pas beaucoup de problèmes il n’en est pas de même avec les zygotes femelles, les ovules ! Ils sont obtenus après injection d’hormones et à doses souvent importantes (il y a des cas dont on ne parle jamais, celui des cancers post - « procréation médicalement assistée » et personne ne peut prévoir ce qui va arriver en multipliant les prélèvements d’ovules comme en ce moment aux Etats-Unis où il y a des donneuses régulières et appointées), il faudra augmenter l’efficacité du clonage : je vous rappelle que Dolly la brebis clonée a été réussie après 277 essais et seuls 30 œufs étaient arrivés au stade blastocyste,
¸ les cellules souches embryonnaires humaines : certains essais d’implantation de cellules non différenciées ont abouti à des tératomes : tumeurs bénignes contenant un mélange de différents tissus. Chez les animaux, il y a eu également le développement de tumeurs. Par ailleurs, nous n’avons aucune preuve que les cellules spécialisées dérivées de cellules embryonnaires pourront fonctionner in vivo (les cellules murines produisant de l’insuline in vitro ne « marchent pas » injectées chez des souris diabétiques, par exemple),
¸ nous ne savons pas ce que peuvent donner les capacités de cellules gardées longtemps en culture même si elles gardent des chromosomes intacts, elles peuvent dans un contexte, un environnement différent acquérir des caractéristiques inattendues (chez les souris, des cellules normales de testicules placées dans un environnement différent comme dans la cavité péritonéale donnent naissance à des tumeurs), que se passerait-il avec un traitement immunodépresseur abaissant les défenses de l’organisme vis-à-vis des tumeurs et infections ? Par contre, l’inverse est vrai les lignées tumorales murines en culture perdent tout potentiel prolifératif in vivo.
Depuis peu certaines critiques et questions apparaissent devant le flou des résultats qui viennent doucher les premiers élans enthousiastes « est-ce que le clonage thérapeutique sera un jour commercialement viable ? » Il est certain que la partie financière intéresse bon nombre de personnes. D’ores et déjà, de nombreuses sociétés se sont créées un peu partout mais surtout Outre Atlantique (« Stem Cell Science », « Geron », « Osiris Therapeutics », « Advanced Cell Technology » qui a fait l’annonce du clonage humain qui n’a pas dépassé 6 cellules, bien loin du stade bastocyste …) sans oublier l’Ecosse (« PPL Therapeutics » qui a cloné Dolly), les Etats-Unis privilégient la régulation des marchés au financement public car, c’est leur pratique courante mais il faut souligner qu’en ce moment, ils sont englués dans la jurisprudence du débat sur l’avortement et ce n’est pas simple à l’intérieur même de leur Sénat. Des sociétés commerciales peuvent se développer et drainer de nombreuses subventions et fonds privés en dehors de la législation et du débat politique et cela permet de travailler dans de très bonnes conditions mais de manière non transparente avec des effets d’annonce sans aucune preuve scientifique (cause : brevets et secret commercial). En France, il n’en est pas de même, la Recherche est basée principalement sur la Recherche Publique (Organismes et Enseignement supérieur) mais en ce moment la Recherche n’est pas une priorité nationale, les budgets et le recrutement sont les plus bas jamais enregistrés (le budget est cette année du niveau de celui de 1991), ce sont les premières années depuis 50 ans où nous aurons une diminution du nombre de chercheurs et ce n’est qu’un début ! et je ne parle pas de l’absence d’aide (ingénieurs et techniciens dont des milliers de postes ont été supprimés) ! Quand on parle de la Recherche dans les médias, les dossiers sont mal préparés, mal présentés et ils sont pour la plupart négatifs (problème du sang contaminé, hormone de croissance, OGM, clonage, …) faisant passer les chercheurs pour des « apprentis sorciers » qu’il faudrait surveiller de près (comme si nous ne l’étions pas déjà : je rappelle que les chercheurs sont les seuls fonctionnaires assujettis à une évaluation constante et un suivi scientifique par un Comité National indépendant, suivi et évaluation que n’ont ni nos collègues universitaires, ni les médecins hospitalo-universitaires).
De plus, la France est dans une situation de « pensée unique ». C’est ainsi que nous sommes le seul pays au monde à être pour le tout « génétique » je n’en veux pour preuve :
1) les axes prioritaires du Ministère,
2) le « Grand Plan Cancer » lancé par Jacques Chirac qui ne parlent que de thérapie génique, sans oublier le pouvoir sur la Recherche française du Téléthon basé sur un basé sur un mensonge scientifique totalement insensé, mais ceci est une autre histoire.
En conclusion, parce que la Recherche avance à grands pas, tout ce qui est hors d’atteinte à l’heure actuelle sera obtenu demain à condition de veiller à la promotion de la recherche fondamentale dans tous les domaines y compris celui des cellules souches car il ne faut pas croire que la solution viendra obligatoirement des laboratoires et des équipes travaillant directement sur un domaine (l’électricité n’est pas née des laboratoires ayant essayé d’améliorer les bougies). En tous cas, il ne faut pas « foncer » sur la Recherche appliquée. Le plus gros problème est la position actuelle du gouvernement face à la Recherche. Ce n’est plus un ministère, et ce n’est sûrement pas un domaine prioritaire alors que tous les pays industrialisés relancent à fond leur Recherche tout particulièrement en Sciences de la Vie. En ce moment, avec le plus mauvais budget et les gels successifs de crédits, on ne sait plus que faire pour continuer à travailler dans de bonnes conditions. Quant aux lois de Bioéthique, elles sont révisables normalement tous les 5 ans et la révision de la Loi ne s’est faite que 10 ans après la promulgation. Cette révision vient, en fait, d’empêcher toute reprise de recherche et donc les avancées scientifiques attendues pour l’homme, par des erreurs d’écriture (les textes étant écrits par des non spécialistes et il y a eu tellement d’amendements !) ainsi, aucun essai de modification du HLA cellulaire par « changement » du noyau de la cellule n’est possible. Par ailleurs, le problème des embryons surnuméraires reste entier car il n’y aura jamais assez d’embryons surnuméraires pour tous les laboratoires et les axes de recherche nécessaire sont très nombreux. Mais j’ai maintenant assez parlé et je suis prête à répondre à vos questions afin de pouvoir, ensemble, faire avancer notre réflexion.
Source C D Directeur de recherche au CNRS
